Inleiding

Medische zorg voor vluchtelingen is in essentie niet anders dan de huisartsenzorg in de reguliere praktijk, maar zoals bij elke doelgroep kan het voorkomen van bepaalde aandoeningen verschillen. Eén van de grootste verschillen is het voorkomen van verschillende infectieziekten die in de huisartsenpraktijk minder frequent voorkomen, waaronder virale hepatitis, tuberculose en hiv.

In ons opvangcentrum zien we bij veel nieuwkomers diffuse huidulcera, vaak door het langdurig leven in erbarmelijke omstandigheden, zowel tijdens hun tocht als na hun aankomst in België. Vaak betreft het een ‘gewone’ strepto- of stafylokokkeninfectie.

In de zomer van 2022 waren er verschillende patiënten met ulcera die toch anders waren: hardnekkiger, niet reagerend op flucloxacilline en met een opvallend opgeworpen rand.

Toen Fedasil in september 2022 voor het eerst de toename van difteriebesmettingen bij vluchtelingen in Europa signaleerde, vielen de puzzelstukken op hun plaats. Difterie kan zich presenteren in drie vormen: een cutane vorm met huidulcera, een respiratoire vorm met luchtwegklachten en soms luchtwegobstructie door vorming van de typische pseudomembranen en een mengvorm. Door productie van toxines die verspreid worden via de bloedbaan, geeft difterie aanleiding tot onder andere myocarditis en acute tubulusnecrose.

Bij elke nieuwkomer met huidulcera in ons opvangcentrum wordt voortaan laagdrempelig gedacht aan en getest voor cutane difterie en zijn we alert voor symptomen van respiratoire difterie. In dit artikel bespreken we aan de hand van twee praktijkcasussen de belangrijkste aspecten van difterie-infecties.

Ontstaan van difterie

Corynebacterium diphteriae, verder C. diphteriae, is een aerobe, grampositieve kiem waarvan een toxineproducerende (of toxicogene) en niet-toxicogene stam bestaan. De ziekte difterie, in de volksmond vroeger kroep genoemd, wordt meestal veroorzaakt door de toxicogene streng van C. diphteriae. In zeldzame gevallen wordt het echter veroorzaakt door andere corynebacteriën (o.a. C. ulcerans wat een zoönotisch reservoir heeft bij runderen, honden, katten en paarden). Er bestaan bij de mens ook commensalen die erg op difterie lijken zoals de toepasselijk genaamde C. Pseudodiphteriticum, deze zijn echter nooit toxicogeen.

De pathofysiologie van difterie kan worden opgedeeld in twee mechanismen: de lokale bacteriële groei met inwerking van het toxine op de plek waar de besmetting plaatsvindt, meestal de huid, luchtwegen of een combinatie, en de hematogene verspreiding.

C. Ulcerans en C. Diphteriae zelf dringen enkel de oppervlakkige cellaag binnen, maar het is hun zeer potent exotoxine dat via remming van eiwitsynthese op ribosomaal niveau al bij een lage dosis celsterfte veroorzaakt. Het toxine zorgt lokaal voor necrose met hierdoor vorming van pseudomembranen bestaande uit leukocyten, bacteriën, fibrine en celdebris. Het zijn deze pseudomembranen die bij respiratoire difterie aanleiding geven tot luchtwegobstructie.

Via hematogene verspreiding van het toxine wordt een inflammatoire reactie veroorzaakt in verschillende organen. De niertubuli, het myocard en het zenuwstelsel zijn hiervoor het gevoeligste met acute tubulusnecrose, myocarditis en neuritis als hun respectievelijke gevolgen.¹

Zonder immunisatie loopt de mortaliteit van difterie ondanks adequate behandeling op tot 10%. Vooral de myocarditis en de cardiale geleidingsstoornissen, enerzijds door necrose van de myocardspiercellen en anderzijds door inflammatie van de SA-knoop en AV-knoop, zorgen voor de hoge mortaliteit bij difterie.

Het is belangrijk te weten dat de ziekte ook subklinisch kan verlopen en er asymptomatisch dragerschap bestaat. Hierbij is de besmettelijkheid echter beperkter dan bij symptomatische patiënten.¹

Casus 1: Hardnekkige ulcera op de onderbenen

Een 18-jarige man, afkomstig uit Afghanistan, stapt op krukken de medische dienst van het opvangcentrum voor asielzoekers binnen. Hij heeft sinds enkele maanden toenemende pijn in beide onderbenen door verschillende, moeilijk genezende wonden. Via het aanmeldcentrum werd gestart met flucloxacilline 500 mg, met weinig effect.

Bij klinisch onderzoek is vooral het rechteronderbeen warm, oedemateus en rood en zijn er multipele open huidletsels met een ietwat opgeworpen rand zichtbaar. Daarnaast zijn er verschillende schijnbaar genezen huidletsels met een bruine korst. Er is geen koorts.

Gezien het vermoeden van onderliggende osteomyelitis door de krukkengang met als differentiële diagnose ecthyma en cutane leishmaniasis, wordt deze patiënt na telefonisch overleg met een infectioloog naar de dienst spoedgevallen verwezen.

De patiënt wordt opgenomen voor verdere diagnostiek en observatie met vermoeden van gesurinfecteerde leishmaniasis. Cutane leishmaniasis is een parasitaire huidinfectie die per definitie pijnloze ulcera veroorzaakt, behalve bij surinfectie. Onder perorale clindamycine 600 mg 3 keer per dag en wondzorg met polyvidonjodium klaren de wonden snel op. In de wondkweek worden Streptococcus pyogenes en Corynebacterium specii gevonden. Leishmaniasis PCR blijkt negatief. De man wordt na enkele dagen uit het ziekenhuis ontslagen.

Achteraf bekeken bleek het om Corynebacterium diphteriae te gaan. Deze informatie was ondanks adequate diagnose aan de hand van moleculaire diagnostiek in het laboratorium niet tot bij de infectiologen geraakt. Op het staal kon geen genotypering meer gebeuren, waardoor niet bekend is of het om een toxicogene streng ging.

Er wordt een foutenanalyse gemaakt van het incident, zodat dit in de toekomst niet meer zou gebeuren.

Casus 2: Moeilijk genezende wonden op de voetrug

Een 19-jarige man, afkomstig uit Afghanistan, komt op raadpleging met reeds enkele maanden last van moeilijk genezende wonden ter hoogte van zijn linker voetrug. De letsels zijn pijnlijk en hij kan moeilijk op zijn voet steunen.

Het klinisch onderzoek toont enkele littekens op de voet en twee open ulcera, één met een wat opgeworpen rand en één met een zwarte korst. Er is geen koorts. Na wondreiniging met fysiologisch water en het verwijderen van de korsten wordt een kweek in het wondbed afgenomen en wordt het labo ingelicht over de mogelijkheid tot cutane difterie, naast het veel meer waarschijnlijke ectyhma.

Na kweekafname wordt een kuur flucloxacilline gestart en wordt de wonde adequaat afgedekt. Uit de resultaten van de wondkweek blijkt een co-infectie met Streptococcus pyogenes en Corynebacterium diphteriae, waarna de antibiotische behandeling wordt aangepast naar claritromycine en de patiënt wordt opgenomen in één van de isolatiekamers ter preventie van druppeloverdracht bij respiratoire difterie en contact bij cutane difterie. Nadien volgt een keel- en nasofaryngeale kweek ter uitsluiting van een respiratoire difterie.

De dagelijkse wondverzorging gebeurt verder initieel met schort, handschoenen en chirurgisch mondmasker voor het verplegend personeel. Nadat de respiratoire wissers negatief blijken, wordt overgegaan op louter contactisolatie door wondzorg met handschoenen en wondbedekking.

Na opsturen van het staal naar het nationaal referentiecentrum blijkt het om de toxicogene en dus gevaarlijke stam te gaan. Gezien de efficiënte overdracht van cutane difterie naar keeldifterie bij risicocontacten, wordt nagegaan of anderen in contact zijn gekomen met de wonden. Er wordt een staal afgenomen met een oro- en nasofaryngeale wisser. Deze blijken negatief voor dragerschap.

Voorkomen van difterie

Tussen de twee Wereldoorlogen was difterie nog de belangrijkste doodsoorzaak bij kinderen tussen 4-10 jaar.¹ Door de vaccinatiecampagne, opgestart in 1959, is het aantal gevallen drastisch gedaald. In de voormalige Sovjet-Unie was er in 1990 nog sprake van een grote epidemie met een piek in 1994-1995 door de gedaalde vaccinatiegraad bij kinderen en onvoldoende natuurlijke immuniteit bij de volwassenen. Difterie komt in deze contreien nog steeds vaker voor dan in West-Europa.

Sinds september 2022 werden er in de EU 242 gevallen van difterie bij vluchtelingen gemeld waarvan 25 in België. In 69% van de gevallen ging het om de cutane vorm. Meestal betrof het jonge Afghaanse en Syrische mannen tussen 15 en 20 jaar. De gevallen die in Europa bevestigd zijn, betroffen allemaal de toxicogene en dus ook gevaarlijkere streng. In Zwitserland en Duitsland zijn er enkele besmettingen met een multiresistente stam beschreven, maar dit blijft vooralsnog zeldzaam.²

Herkenning en ziekteverloop van difterie

Een respiratoire difterie kan zich presteren als neusdifterie, keeldifterie en larynxdifterie. Neusdifterie verloopt veelal mild met etterige of bloederige, vaak unilaterale neusloop en soms met vorming van pseudomembranen ter hoogte van het neustussenschot. Keel- en larynxdifterie verlopen vaker ernstig.

Keeldifterie presenteert zich met koorts en een uni- of bilaterale tonsillitis met na één dag vorming van witgrijze pseudomembranen en nadien necrotische plaques over de tonsillen. Bij verwijderen van de pseudomembranen treedt er bloeding op. Er kunnen forse lymfeklieren en oedeem aanwezig zijn in het nekgebied, waardoor men vroeger wel eens sprak over een stieren- of burgemeestersnek.

Keeldifterie kan uitbreiden naar de larynx met heesheid, inspiratoire stridor en soms respiratoir falen tot gevolg. Deze laatste vorm komt vooral voor bij jonge kinderen.

Differentieel diagnostisch is het belangrijk te denken aan het angina van Plaut-Vincent (een acute necrotiserende faryngitis), streptokokkentonsillitis en tonsillitis door Epstein-Barr virus. In de differentiële diagnose is het belangrijk te kijken naar het profiel van de patiënt, zoals onvolledige vaccinatie, immunodeficiëntie en recente terugkeer uit een gebied met lage vaccinatiegraad. Een streptokokkenfaryngitis geeft veelal meer lokale ontsteking en koorts. Bij een angina van Plaut-Vincent is het tandvlees ook aangedaan. Bij Epstein-Barr virus bloeden de witte plaques niet bij afschrapen. Een keelkweek en bloedafname voor Epstein-Barr virus kan bij twijfel het onderscheid maken.

De cutane vorm geeft typisch één of meerdere ronde, uitgeponste ulcera met een diameter van een halve tot meerdere centimeters en een bruin tot geel-grijs beslag. Ze komen vooral voor op ledematen, omdat de bacterie de intacte huid niet kan doordringen maar zich vermenigvuldigt en necrose geeft waar de huid reeds beschadigd is. Het toxine verspreidt bij cutane difterie niet hematogeen, maar het kan wel lokaal neuritis veroorzaken, daarnaast kan het bij overdracht naar anderen wel aanleiding geven tot respiratoire difterie. Het is differentieeldiagnostisch onder andere belangrijk te denken aan ecthyma, een moeilijk genezend en pijnlijk strepto- of stafylokokken met donkere korstvorming, cutane leishmaniasis, wat veelal pijnloze huidulceraties geeft en een eschar, een typisch ulcer met zwarte korst, bij bepaalde vormen van Rickettsiosis en tularemie, wat veelal gepaard gaat met systemische klachten (tabel).¹

Overdracht van difterie

De overdracht van C. diphteriae verloopt via druppels afkomstig uit de luchtwegen die verspreid worden bij onder andere hoesten, niezen en zingen, of rechtstreeks contact met onder andere speeksel en wondvocht van besmette personen. Voor besmetting is er langdurig en nauw contact met een besmet persoon vereist, zoals in instellingen, gezinnen of scholen, of nauw rechtstreeks contact met secreten.

Beroepsmatig wordt een nauw face-to-face contact zonder mondmasker, zoals bij een klinisch onderzoek, ook als een risicocontact gezien. Bij vluchtelingen worden de langdurige reisgenoten ook als risicocontacten beschouwd. Besmetting via voorwerpen kan ook optreden, maar is zeldzaam. Ook via ongepasteuriseerde melkproducten en dieren kan men difterie oplopen, dit gaat dan over de C. ulcerans variant.

Overdracht van de bacterie van huidletsels naar de keel is mogelijk. Er is een reëel risico op overdracht onder de bewoners van residentiële opvangcentra voor asielzoekers, maar voor het veelal geïmmuniseerde personeel is het risico op overdracht erg laag. Momenteel is het risico voor mensen die niet in contact komen met vluchtelingen, quasi onbestaande. Uiteraard moet het aantal gevallen wel nauw gemonitord blijven worden.³

Preventie van difterie

Vaccinatie is de meest effectieve bescherming tegen toxicogene difterie. Voor groepsimmuniteit is een vaccinatiegraad van 85% vereist. Door de hoge vaccinatiegraad in Vlaanderen van 92,8% bij adolescenten is het risico op besmetting laag, al daalt de vaccinatiegraad en zo ook de immuniteit drastisch met de leeftijd. Zo bleek uit een Vlaams serumonderzoek uit 1994-1995 van een populatie met gemiddelde leeftijd van 43 jaar dat 62% onvoldoende of onzekere bescherming had tegen difterie.¹ Regelmatige boosterdosissen zijn dus nodig om de immuniteit te onderhouden.⁴

Besmettingen kunnen ook voorkomen bij mensen die niet geïmmuniseerd zijn of immuungecompromitteerd zijn; zo zijn er gevallen beschreven bij transplantpatiënten die vroeger gevaccineerd werden en alcoholisten. Dit benadrukt het belang van inhaalvaccinaties voor tetanus-difterie-pertussis bij asielzoekers, wat reeds lange tijd via een standaardprotocol gebeurt.²

Beleid bij vermoeden van difterie

Gezien het potentieel ernstig klinisch beloop en de noodzaak tot snel toedienen van difterie-antitoxine, wordt bij vermoeden van respiratoire difterie meteen overlegd met een infectioloog.

Bacteriële wisser en kweek

Difterie wordt bevestigd aan de hand van een bacteriële kweek van de wonde bij cutane difterie of een keel- en nasofaryngeale wisser bij respiratoire difterie. Men neemt hiervoor steeds een dikke bacteriële wisser. Deze wissers moeten worden afgenomen voor het starten van antibiotica. Lukte dit niet, dan moet de microbioloog hiervan op de hoogte worden gesteld.

Voor de huidwisser is het van belang eerst de korsten te verwijderen en het wondbed te reinigen met fysiologisch water alvorens de wisser af te nemen.¹ De orale wisser wordt best afgenomen door stevig te wrijven onder de pseudomembranen op de tonsillen. De nasale wisser dient nasofaryngeaal afgenomen te worden net als covid-wissers.

Het is belangrijk op de laboaanvraag te vermelden dat het om een vermoeden van difterie gaat, zodat het resultaat adequaat wordt gecommuniceerd (zie casus 1). Door de frequente co-infectie met streptokokken en stafylokokken is de diagnose van cutane difterie ook in het laboratorium moeilijk. Indien bevestigd, wordt het staal door het laboratorium opgestuurd naar het nationaal referentiecentrum waar wordt onderzocht of de stam al dan niet toxicogeen is (zie casus 2).

Meldingsplicht

Difterie is een meldingsplichtige infectieziekte waarvan de verantwoordelijkheid voor melding zoals steeds bij de behandelend arts ligt.

Melding van eender welke meldingsplichtige infectieziekte moet binnen de 24 uur na de identificatie van het vermoedelijk geval gecommuniceerd worden naar de dienst Infectieziektebestrijding van het Agentschap Zorg & Gezondheid telefonisch of via een online formulier. De dienst is ook buiten de kantooruren bereikbaar voor dringende gevallen. Op de website vindt men ook de richtlijnen rond de verschillende meldingsplichtige infectieziekten.⁵

Isolatiemaatregelen

Druppelisolatie is aangewezen voor alle vermoedelijke gevallen van difterie, omdat er bij cutane difterie ook een risico bestaat op dragerschap in de luchtwegen. Druppelisolatie moet worden toegepast voor pathogenen die zich verspreiden tot op een afstand van 1,5 meter. Dit wordt ook toegepast bij onder andere influenza, kinkhoest en bof.⁶ Hierbij wordt de patiënt best in een aparte kamer gelegd en moet iedereen die de kamer betreedt een mondmasker dragen en handhygiëne toepassen. Bij bevestigde toxicogene respiratoire difterie moet druppelisolatie worden aangehouden totdat twee wissers afgenomen met 24 uur tussen de kweken en 48 uur na staken van antibiotica, negatief blijken.

Bij bevestigde toxicogene cutane difterie moet ook een keel- en nasofaryngeale wisser genomen worden en moet druppelisolatie aangehouden worden totdat de resultaten van deze wissers negatief zijn gebleken of tot 48 uur na starten van de juiste antibiotische behandeling (zie casus 2).

Nadien geldt er contactisolatie waarbij het belangrijk is om de wonde goed af te dekken en contact met het verbandmateriaal te voorkomen door het dragen van handschoenen en een schort. Dit wordt bijvoorbeeld ook toegepast bij besmettingen met scabiës en clostridium difficile.

Beschermingsmateriaal

Als zorgverlener is het belangrijk om adequaat beschermingsmateriaal te gebruiken bij vermoeden van difterie. Voor druppelinfecties zoals difterie zijn een chirurgisch mondmasker, naast schort en handschoenen voldoende. Voor nauwe contacten zijn oppuntstelling van de immunisatie en in sommige gevallen antibioticaprofylaxe met 500 mg azithromycine gedurende 3 dagen nodig. Hiervoor bestaan specifieke protocollen.¹

Onder nauwe contacten vallen onder andere: huisgenoten van de indexpatiënt, bedpartners of personen met wie de indexpatiënt gezoend heeft en gezondheidswerkers die rechtstreeks, onbeschermd contact hadden met druppels of wondvocht. Zij moeten tot 10 dagen na het laatste contact klinisch en door middel van regelmatige wisserafname in neus en keel worden opgevolgd (zie casus 2).

Behandeling

Ambulante behandeling van difterie gebeurt als eerste keuze met claritromycine 500 mg aan 2 keer per dag gedurende 14 dagen; bij de respiratoire vormen wordt in de tweede lijn vaak ook difterie-antitoxine gegeven.

Een antitoxine is niet zinvol bij cutane difterie, maar wel vaak aangewezen bij respiratoire difterie. Dit antitoxine is verkrijgbaar in het Antigifcentrum en wordt zoals reeds eerder vermeld met een infectioloog besproken. Het wordt best enkel in de tweede lijn toegediend door het grote risico (20%) op een anafylactische reactie op het geneesmiddel.

In tweede tijd is een inhaalvaccinatieschema voor de patiënt aangewezen.¹ Voor verdere details verwijzen we naar de richtlijn over Difterie van de dienst infectieziektenbestrijding van het Agentschap Zorg & Gezondheid.¹