Inleiding 

Het juist interpreteren van de resultaten van COVID-19-testen is in de huisartsenpraktijk essentieel. Maar wat is de diagnostische waarde van deze testen zoals de real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR)-test en de snelle antigeentest van een staal op basis van een nasofaryngeale wisser?  

Geïnspireerd door een recente publicatie in Huisarts & Wetenschap¹, zijn we dit nagegaan aan de hand van het model van klinisch redeneren dat al meermaals aan bod kwam in Huisarts Nu en dat aan Vlaamse artsen (in opleiding) wordt gedoceerd.^2-8 Dit wordt uitgewerkt op basis van de begrippen ‘aantonende kracht’ en ‘uitsluitende kracht’ en de kans op infectie na een positieve of een negatieve test. Hierbij wordt rekening gehouden met verschillen in voorkans op infectie tijdens het verloop van de epidemie, tussen mensen met en zonder symptomen, met of zonder hoogrisicocontact en met of zonder (volledige) vaccinatie. Tot slot wordt nagegaan wanneer testen zinvol is.  

Sensitiviteit en specificiteit

In België wordt vooral de RT-PCR-test gebruikt. De gevoeligheid van deze test hangt af van verschillende factoren: de gebruikte testkit, het moment van afname tijdens de infectie en het type en de kwaliteit van de staalafname, bijvoorbeeld nasofaryngeale, neus-, keel- of gecombineerde neus-keelwissers en verschillende manieren om speeksel te verzamelen door de patiënt zelf of een zorgverlener. In een recente systematische review vond men voor de RT-PCR-test een gepoolde sensitiviteit van 88% (95%-BI: 82-92), ondanks het ontbreken van een goede referentietest.⁹ Over de specificiteit is er geen discussie: deze ligt in de grootteorde van 99,5%.¹⁰ 

De snelle antigeentesten die recent ontwikkeld zijn en regelmatig gebruikt worden in België, vertonen een sensitiviteit van 80% en hebben eveneens een specificiteit van rond de 99,5%.¹⁰ De referentietest voor de evaluatie van deze snelle antigeentesten is de RT-PCR, die zelf niet 100% gevoelig en 100% specifiek is. Dat maakt de werkelijke diagnostische waarde van de snelle antigeentesten, met name hun aantonende en vooral uitsluitende kracht, minder sterk. 

De diagnostische waarde van zelftesten voor virusdetectie op basis van een door de patiënt zelf afgenomen neuswisser is nog lager, voornamelijk door een nog lagere sensitiviteit. Bij thuis uitgevoerde zelftesten zou de sensitiviteit gemiddeld maar 55% zijn ten opzichte van RT-PCR.¹¹  

Aantonende en uitsluitende kracht 

Het verband tussen sensitiviteit en specificiteit van een test (of argument) enerzijds en uitsluitende en aantonende kracht ervan anderzijds wordt goed beschreven in een recent artikel.¹² In tabellen 1 en 2 wordt dit verband duidelijk gemaakt voor respectievelijk de COVID-19 RT-PCR- en de snelle antigeentest.  

In woorden betekent dit dat de RT-PCR-test een (meer dan) zeer sterke aantoner is en een goede uitsluiter. De snelle antigeentest is eveneens een zeer sterke aantoner, maar slechts een zwakke uitsluiter. Door het verschil tussen aantonende en uitsluitende kracht gaat het telkens om asymmetrische testen. 

Tabel 1: Sensitiviteit, specificiteit, aantonende en uitsluitende kracht van de COVID-19-RT-PCR-test. 

AK: aantonende kracht (= positieve likelihood ratio); UK: uitsluitende kracht (= 1/negatieve likelihood ratio (unlikelihood ratio)). 

Tabel 2: Sensitiviteit, specificiteit, aantonende en uitsluitende kracht van de COVID-19 snelle antigeentest. 

AK: aantonende kracht (= positieve likelihood ratio); UK: uitsluitende kracht (= 1/negatieve likelihood ratio (unlikelihood ratio)). 

Interpretatie van een positieve test

Hoe zeker zijn we dat iemand echt besmet is als de RT-PCR- of de snelle antigeentest positief is? Het antwoord op deze vraag hangt helemaal af van de kans op infectie voordat de test wordt afgenomen, de ‘voorkans’. Deze hangt af van de heersende epidemiologische situatie, van de aanwezigheid van andere klinische argumenten zoals ziektesymptomen, gekende hoogrisicocontacten en vaccinatiestatus.  

Tussen twee golven (T1) zou de voorkans op infectie bijvoorbeeld 0,07% kunnen zijn en midden in een besmettingsgolf (T2) 20%, zoals beschreven in het artikel in Huisarts en Wetenschap.¹ Op T1, tussen de twee golven, geeft een positieve test bijgevolg slechts een ‘nakans’ van 11% (zo’n 9 op 10 positieve testen zijn fout-positief) en op T2, midden in de besmettingsgolf, wordt dat 98% (nagenoeg alle positieve testen duiden ook op de aanwezigheid van virus).  

Figuur 1 geeft dezelfde informatie visueel weer op een diagnostisch diagram met op de Y-as een logaritmische waarschijnlijkheidsschaal. De verschillende voordelen daarvan komen elders aan bod.¹³ We werken met afgeronde waarden voor de voorkans en de krachten van de testen (argumenten) zonder veel informatie te verliezen.¹⁴ Zo wordt een voorkans van 0,07% afgerond naar 0,1% of 1 op 1000 op de waarschijnlijkheidsschaal (T1) en evolueert deze naar een nakans van 10% (T1, rode pijl) na toepassing van zeer sterke aantoners, een positieve RT-PCR- of snelle antigeentest. Een voorkans van 20% wordt afgerond naar 30% op de schaal (T2) en gaat dan naar 97% (T2, rode pijl). Midden juli 2021 (T3) konden we in België uitgaan van een voorkans van ongeveer 1% berekend zoals beschreven in het artikel in Huisarts en Wetenschap op basis van het in die periode aantal uitgevoerde testen, het aantal positieve testen, een sensitiviteit van 88% en specificiteit van 99,5%.1 Daardoor wordt de nakans 50% bij een positieve RT-PCR- of antigeentest. 

• De verticale as geeft de kans op infectie weer op een logaritmische schaal. 
• Rode pijl: RT-PCR- of antigeentesten, aantonende kracht; zeer sterk.  
• Blauwe pijl: uitsluitende kracht snelle antigeentest; zwak.  
• Groene pijl: uitsluitende kracht RT-PCR test; goed.  
• T1: periode tussen twee besmettingsgolven.  
• T2: midden in een besmettingsgolf.  
• T3: juli 2021. 

Interpretatie van een negatieve test

Figuur 1 geeft ook weer wat het effect is als de RT-PCR- (groene pijl) of de snelle antigeentest (blauwe pijl) negatief uitvalt.  

Bij een zeer lage voorkans van 0,07% (T1) kunnen zowel een negatieve snelle antigeentest als een negatieve RT-PCR heel veilig COVID-19 als hypothese uitsluiten. Bij een hoge voorkans van 20% (T2) brengt een negatieve snelle antigeentest, die slechts een zwakke uitsluitende kracht heeft, de nakans op 10% en een negatieve RT-PCR test, die een goede uitsluiter is, de nakans op 3%. In die gevallen hebben 1 op respectievelijk 10 of 33 negatieve geteste personen toch een infectie.  

Vanaf welke nakans op COVID-19 deze diagnose meedelen?

Dat wordt bepaald en weergegeven door de actiedrempel. De ligging van deze actiedrempel is het resultaat van een afweging. Aan de ene kant is het nodig de drempel laag te houden want COVID-19 is een ernstige en besmettelijke ziekte en kan men niet riskeren dat een besmet persoon deze ziekte kan verspreiden. Aan de andere kant mag de drempel niet te laag gelegd worden, want het meedelen van deze diagnose heeft voor de persoon in kwestie en binnen diens huishouden en naaste omgeving heel wat gevolgen: isolatie van de persoon zelf, quarantaine voor zijn huishouden, thuiswerk, potentieel inkomensverlies, annuleren van reis of kamp, kinderopvang en mentale belasting.  

De actiedrempel kan ook worden weergegeven in hetzelfde diagnostisch diagram (figuur 2).¹⁵ Stel dat we de actiedrempel voor het meedelen van de diagnose op 10% leggen: dat wil zeggen dat we bereid zijn om voor 1 correct gestelde diagnose 9 andere personen ‘nodeloos’ ongerust te maken en ‘onnodig’ allerlei belastende maatregelen te laten nemen. Midden juli 2021 is ongeveer 90% van de 65-plus populatie volledig gevaccineerd, maar is nog een groot deel van de personen met een risicoprofiel onder de 65 jaar niet volledig gevaccineerd.¹⁶ Op dat moment is een relatief lage drempel van 10% te verdedigen. Als later in de vaccinatiecampagne het grootste deel van onze kwetsbare populatie afdoende beschermd zou zijn en de gevolgen van een ‘gemiste diagnose’ voor de bevolking op dat moment minder groot, dan zou de actiedrempel hoger kunnen liggen, bijvoorbeeld 30%. 

• De verticale as geeft de kans op infectie weer op een logaritmische schaal. 
• De blauwe horizontale lijn geeft de actiedrempel weer, de groene lijn de testdrempel.  
• De rode pijl geeft de aantonende kracht van de test weer die de ligging van de testdrempel bepaalt.  
• De gele pijl staat voor het eerste scenario, de donkerblauwe voor het tweede.  

Vanaf welke voorkans testen op COVID-19? 

Dat wordt aangegeven door de testdrempel. Met een zeer sterke aantoner, zoals de RT-PCR- of de snelle antigeentest, haal je de actiedrempel van 10% om de diagnose mee te delen vanaf een ziektekans van één per duizend, zoals figuur 2 aangeeft.  

Twee scenario’s midden juli 2021 maken dit concreet: 

Een 30-jarige man biedt zich aan voor een test, omdat op zijn werk een collega met wie hij vrij direct contact heeft, ziek is geworden en positief heeft getest. Hoewel hij afstand heeft gehouden en er in de mate van het mogelijke mondmaskers werden gedragen, wil hij zich laten testen. De voorkans bij al wie op dat moment getest wordt, is zoals hoger aangegeven 1% (figuur 2, scenario ‘verdacht’) en omwille van het hoogrisicocontact en de onvolledige vaccinatiestatus wellicht hoger. De ‘testdrempel’ is hiermee overschreden: bij een positieve testuitslag mag hier onmiddellijk de diagnose meegedeeld worden en dienen maatregelen genomen te worden.  

Een 70-jarige dame, alleenwonend in een serviceflat en tweemaal gevaccineerd is erg ongerust door wat ze op de televisie heeft gehoord, over stijgende besmettingscijfers en ziekenhuisopnames. Ze heeft geen klachten en heeft geen risicocontacten gehad, maar is wat paranoïde en vraagt een test. Stel dat de voorkans onder de 1 op 1000 zou liggen, dan zou ze onder de testdrempel liggen (figuur 2, scenario ‘onverdacht’). Bij een positief testresultaat zouden wij bij deze dame eerder de test herhalen dan onmiddellijk de diagnose meedelen. Pas als deze laatste test ook positief is, zouden we voldoende zekerheid bereikt hebben. Als deze controletest negatief zou zijn, zouden we te maken gehad hebben met een zeldzame fout-positieve uitslag en haar veel onnodige ongerustheid en rompslomp kunnen besparen. Een vergelijkbare situatie doet zich wellicht ook voor tussen twee golven van de epidemie bij testen die worden uitgevoerd voorafgaand aan een opname in een woonzorgcentrum, een heelkundige ingreep, een concert of een reis, alle bij personen zonder symptomen of risicocontacten.